在線塵埃粒子監(jiān)測系統潔凈室大氣中無菌生產塵埃粒子濃度在臨界區(qū)域連續(xù)監(jiān)測。

    本文介紹的藥劑制造潔凈室環(huán)境的要求，并在在線塵埃粒子監(jiān)測系統塵埃粒子計數器布置和原理的安裝位置，并提出了以確定監(jiān)測點采樣頭的位置處安裝由風險評估的建議的試驗方法。

    為了滿足GMP標準的潔凈室藥品生產水平必須符合相應的要求。因此，這些無菌生產環(huán)境要求嚴格的監(jiān)控，確保生產過程的對照。鍵監(jiān)控所需環(huán)境中安裝的灰塵顆粒，所述系統包括一個一般的監(jiān)控系統：控制接口，該控制裝置中，顆粒計數器，氣管，真空系統和軟件。

    在每個鍵區(qū)配備了顆粒計數器，用于由計算機工作站的每個區(qū)域的連續(xù)監(jiān)測指令激勵樣本的連續(xù)測量，傳遞到計算機工作站的監(jiān)控數據，計算機接收這些數據可以顯示，并發(fā)出給操作員的報告通過。

    塵埃粒子在線動態(tài)監(jiān)測地點，選擇的數量應該根據覆蓋所有關鍵領域需要進行風險評估研究。

    規(guī)則1粒子監(jiān)測

   全部采用無菌藥品和生物制品的無菌處理必須遵循良好生產規(guī)范（GMP）的最新版本。

    210和211在這些規(guī)范被美國食品和藥物管理局（FDA）的聯邦法規(guī)的21碼（21 CFR）開發(fā)的美國部分。

    在歐盟通過歐盟，附錄1中的藥品生產質量管理規(guī)范制定這些規(guī)范“無菌產品?！?br/>

    ISO提出的ISO / TC209潔凈室及相關受控環(huán)境統計委員會14644-1潔凈室污染水平清晰度/國際標準分類。

    制藥公司的產品必須的藥品市場和最終用戶發(fā)布之前，證明每個步驟是符合規(guī)定執(zhí)行。

    為了滿足要求，需要確保在受控環(huán)境中生產的產品。建立潔凈室主要用于污染控制，減少了生產環(huán)境的潛在變化，潔凈室設計必須符合清潔要求，包括達到標準“靜態(tài)”和“動態(tài)”。

GMP規(guī)范要求，而對于微生物和非微生物污染，這些環(huán)境必須嚴格監(jiān)控，以確保在當前環(huán)境條件和連續(xù)能見度的完整性，減少顆粒或加工成可能的產品或材料的存在的微生物污染的風險。

    第2階段的三個測量潔凈室顆粒計數

（1）內置：服務連接和服務功能齊全的房，但設施內沒有生產設施和人員。

（2）靜態(tài)：所有連接的條件，服務，設備已安裝完畢，并在約定的方式運行，但沒有人員在場。

（3）動態(tài)：所有設備已安裝完畢，并以發(fā)展的形式運行中，存在人員指定數量，并制定流程工作。

    3.重點地區(qū)

    無菌操作區(qū)的起始材料是重要的，由于裸產品很容易受到污染，且不能隨后在直接接觸的容器進行滅菌。

    為了保持產品的無菌性，無菌環(huán)境（例如，設備被放置，填充）控制并維持在適當的質量水平是必需的。

FDA建議，在關鍵區(qū)域空氣潔凈度確認測量應暴露的最大潛在風險密封位置的產品，容器和包裝消毒。顆粒計數采樣頭應放置在該樣品的最顯著位置。它應定期在每個生產周期進行監(jiān)控。

    美國食品藥品管理局推薦的，非微生物粒子監(jiān)測器使用遙控計數系統。這些系統可以收集更全面的數據，并產生比便攜式顆粒計數器損傷小。

粒子測量是基于使用離散空氣顆粒計數器測量顆粒的大于濃度或等于指定的顆粒大小。用于測量??類A的顆粒集中區(qū)域的連續(xù)測量系統中的應用，B類，還建議在周圍區(qū)域。對于常規(guī)試驗，類A的總樣品體積和??不小于1立方米類B區(qū)。

   4.監(jiān)測安裝選擇模擬測試點

實際生產過程中（如藥物填充）的模擬中，每一個取樣點的測量結果在所述選定的臨界區(qū)域中的候選顆粒，該顆粒計數器的安裝位置，以確定所述采樣頭。

首先靜態(tài)模擬測試，證明了一個生產（灌裝）模擬測試合格的堿性環(huán)境下進行。

然后，生產的動態(tài)模擬試驗中，將所生成的支援數據，塵埃顆粒最終確定每個關鍵區(qū)域內的取樣點

   4.1確定關鍵領域

   列在制造的??無菌藥物或無菌容器容易露出面積的高風險區(qū)域（類A或B）。監(jiān)測其中顆粒計數器，其原因為根據實際生產過程進行詳細的分析來選擇的點的位置。

其中A是一種高風險區(qū)域級別操作區(qū)域，如：填充區(qū)，和桶區(qū)域和放置無菌橡膠塞配合或與無菌制劑直接接觸連接操作區(qū)中打開包裝容器時，應具有單向操作流動臺（套）的區(qū)域保護環(huán)境的狀態(tài)。

   B類，并且高風險區(qū)域A類干凈的背景區(qū)域通常被配置無菌灌裝操作的位置。 B類，如果區(qū)域需要粒子監(jiān)測系統，這取決于顯著區(qū)域和B類類別的區(qū)域之間分區(qū)是否。

代替鍵區(qū)的（C或d）不需要的灰塵顆粒的連續(xù)監(jiān)測。 C和d水平區(qū)域是指較低重要度的潔凈區(qū)的無菌藥品生產工藝步驟。因為這些地區(qū)是低風險區(qū)域，定期監(jiān)測可以通過使用便攜式粒子計數器來完成。

    在空氣中的灰塵粒子1的各級中國2010版GMP附錄的表1中的預定標準。

    4.2靜態(tài)模擬測試

    靜態(tài)模擬測試都要進行模擬動態(tài)過程進行的測試，以確認顆粒的環(huán)境的重點區(qū)域的范圍內的電平是內指定之前。如果測試數據顯示，在區(qū)域環(huán)境顆粒水平應（套）的水平，這表明該區(qū)域環(huán)境已被污染，首先要模擬之前解決環(huán)境污染的問題，在生產過程中。

在靜態(tài)的環(huán)境中，分別在每個略高于25厘米關鍵區(qū)域中心，每分鐘的連續(xù)采集100L便攜式粒子計數器的采樣流量為10分鐘，用中國2010版GMP要求的附錄1的最終結果比較，如果結果符合的灰塵顆粒的靜態(tài)環(huán)境在一個靜態(tài)環(huán)境的設計水平要求點的最大允許數量，此關鍵點通過測試。

    當確認要注意，應該使用短的采樣管便攜式塵埃粒子計數器，以避免灰塵顆粒沉降≥5.0μm長樣品管中。

    4.3動態(tài)生產模擬試驗

    確定候選點建議參考以下原則：

（1）ISO 14644-1規(guī)范：單向流潔凈室，取樣口的氣流方向的應對;對于非單向流潔凈室，應達取樣口，以采樣速率的采樣端口應盡可能接近腔室的氣體流率;

（2）GMP原則：采樣頭應靠近產品安裝，并在工作高度露出;

（3）取樣位置不會影響生產設備的正常操作中，當生產過程中不影響一個人的正常運行，以避免影響信道流;

（4）樣本位置本身的產品不會滴落或引起大的粒子計數的錯誤，從而導致測量數據超過限制值，并且不會損壞顆粒傳感器;

（5）采樣位置應具有安裝的可能性;

（6）在地平線鍵上方選擇的采樣位置，不超過從關鍵點30厘米，如果特殊的化學液體飛濺或溢出，導致生產狀況數據的下模擬結果測量的位置超過標準電平區(qū)域中，可是的垂直距離的限制放寬，但不超過50cm;

（7）應避免把在一個位置，立即將容器通過樣品上方，以避免在容器中并且產生的湍流空氣上述不足。

確定所有候選點的條件下之后，模擬生產環(huán)境中，每分鐘用于在與臨界取樣流速各候選區(qū)中的每個采樣點10分鐘，并且采樣的數據記錄的灰塵顆粒的所有點100L便攜式顆粒計數器。

多個在同一區(qū)域候選樣本點的結果進行比較，以確定高風險監(jiān)控點，由此確定采樣頭的灰塵顆粒監(jiān)測點安裝位置的終點。

    結論

    本文通過確定潔凈室在線塵埃粒子監(jiān)測系統采樣粒子計數器頭的安裝位置描述評估風險的方法。

首先，確定無菌生產車間潔凈室的關鍵領域按照生產流程，標識了生產過程中可以很容易地與高風險區(qū)域受到污染。

  那么對于靜態(tài)模擬試驗各高風險區(qū)域，證實了其清潔線區(qū)域一級應保持，而且沒有環(huán)境污染的證明。

最后，在每一個生產的動態(tài)模擬試驗的高風險領域的幾個候選點的選擇，選擇最好的環(huán)境差不多，即監(jiān)測點的高風險，這將決定一個粒子的最終位置高風險領域采樣頭的計數器。

用于提供一系列所選監(jiān)測站點數據載體的測試方法中，選定的灰塵顆粒代表監(jiān)測點，通過連續(xù)的在線監(jiān)測系統，該反應可以是環(huán)境的優(yōu)選潔凈室真實狀態(tài)，降低了游離的細菌的藥物和生物制品是顆粒或微生物污染的風險。